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Naturaleza (2023)Citar este artículo

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Los canales iónicos controlados por voltaje (VGIC) comprenden múltiples unidades estructurales cuyo ensamblaje es necesario para su funcionamiento1,2. Hay poca comprensión estructural de cómo se ensamblan las subunidades VGIC y si se requieren proteínas chaperonas. Los canales de calcio activados por alto voltaje (CaV)3,4 son VGIC de múltiples subunidades paradigmáticos cuya función y tráfico están poderosamente determinados por las interacciones entre las subunidades CaV1 o CaV2 CaVα13 que forman poros y las subunidades auxiliares CaVβ5 y CaVα2δ6,7. Aquí, presentamos estructuras crio-EM del cerebro humano y el CaV1.2 cardíaco unido con CaVβ3 a una chaperona, el complejo de proteína de membrana del retículo endoplásmico (EMC)8,9, y del canal ensamblado CaV1.2/CaVβ3/CaVα2δ-1 . Estos proporcionan una vista de un complejo EMC:cliente y definen sitios EMC, los muelles TM y Cyto, cuya interacción con el canal del cliente provoca la extracción parcial de una subunidad de poro y abre el sitio de interacción CaVα2δ. Las estructuras identifican el sitio de unión de CaVα2δ para los fármacos gabapentinoides contra el dolor y la ansiedad6, muestran que las interacciones de los canales de EMC y CaVα2δ son mutuamente excluyentes e indican que el traspaso de EMC a CaVα2δ implica un paso dependiente de iones divalentes y el ordenamiento de elementos CaV1.2. La interrupción del complejo EMC:CaV compromete la función de CaV, lo que sugiere que el EMC actúa como un canal holdase que facilita el ensamblaje del canal. Juntas, las estructuras revelan un intermediario de ensamblaje de CaV y sitios de unión de clientes de EMC, con implicaciones potencialmente amplias para la biogénesis de VGIC y otras proteínas de membrana.

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Fayal Abdermane Ali

Dirección actual: Departamento de Fisiología, Facultad de Medicina David Geffen de la UCLA, Los Ángeles, California, EE. UU.

Instituto de Investigación Cardiovascular, Universidad de California, San Francisco, California, EE. UU.

Zhou Chen, Abhisek Mondal, Fayal Abderemane Ali, Seil Jang, Sangeeta Niranjan, Balyn W. Zaro y Daniel L. Minor Jr.

Departamento de Química Farmacéutica, Universidad de California, San Francisco, California, EE. UU.

José L. Montaño & Balyn W. Zaro

Departamentos de Bioquímica y Biofísica, y Farmacología Celular y Molecular, Universidad de California, San Francisco, California, EE. UU.

Daniel L. Minor Jr.

Instituto de California para la Investigación Biomédica Cuantitativa, Universidad de California, San Francisco, California, EE. UU.

Daniel L. Minor Jr.

Instituto Kavli de Neurociencia Fundamental, Universidad de California, San Francisco, California, EE. UU.

Daniel L. Minor Jr.

División de Biofísica Molecular y Bioimagen Integrada, Laboratorio Nacional Lawrence Berkeley, Berkeley, California, EE. UU.

Daniel L. Minor Jr.

También puede buscar este autor en PubMed Google Scholar

Correspondencia a Daniel L. Minor Jr..

Este archivo contiene las figuras complementarias 1 a 9, las leyendas completas de los videos complementarios 1 a 12, la tabla complementaria 2 y las referencias complementarias.

Proteínas identificadas por espectrometría de masas. Datos para: a, CaV1.2(ΔC)/CaVβ3, CaV1.2(ΔC) solo y CaVβ3 solo, b, CaV1.2/CaVβ3 y c, CaV1.2(ΔC)/CaVβ3(11A). Los filtros se aplicaron como se describe en los métodos experimentales. (Ver hojas de cálculo de Excel separadas).

Descripción general del complejo EMC:CaV1.2/CaVβ3: consulte el documento de información complementaria para obtener más detalles.

Vista lumenal de los cambios conformacionales de CaV1.2 en la unión de EMC: consulte el documento de información complementaria para obtener más detalles.

Vista lateral de los cambios conformacionales de CaV1.2 en el enlace de EMC: consulte el documento de información complementaria para obtener más detalles.

Cambios conformacionales de CaV1.2 VSD I en el enlace de EMC: consulte el documento de información complementaria para obtener más detalles.

Cambios conformacionales de CaV1.2 VSD II en el enlace de EMC: consulte el documento de información complementaria para obtener más detalles.

Cambios conformacionales de CaV1.2 VSD IV en el enlace de EMC: consulte el documento de información complementaria para obtener más detalles.

Cambios conformacionales de CaV1.2 PD III en el enlace de EMC: consulte el documento de información complementaria para obtener más detalles.

Cambios conformacionales de CaV1.2 PD II en el enlace de EMC: consulte el documento de información complementaria para obtener más detalles.

Cambios conformacionales de CaV1.2 PD IV en el enlace de EMC: consulte el documento de información complementaria para obtener más detalles.

Movimiento del dominio luminal de EMC inducido por la vinculación del cliente; consulte el documento de información complementaria para obtener más información.

Movimiento del dominio transmembrana de EMC inducido por la vinculación del cliente; consulte el documento de información complementaria para obtener más detalles.

Reimpresiones y permisos

Chen, Z., Mondal, A., Ali, FA et al. La estructura de chaperona-CaV de EMC revela un intermedio de ensamblaje de canal iónico. Naturaleza (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06175-5

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Recibido: 03 Octubre 2022

Aceptado: 05 mayo 2023

Publicado: 17 mayo 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-023-06175-5

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